第一節(jié) 宏觀經濟環(huán)境 分析
一、2005-2009年我國宏觀經濟 發(fā)展 分析
2005-2010年我國GDP增長變化情況
單位：億元，%
2009年5月-2010年4月我國CPI指數同比增長變化情況
二、2010年我國宏觀經濟走勢預測
2009年，我國成功地應對國際金融危機和世界經濟衰退帶來的巨大沖擊，經濟增長達到8.7%的速度，明顯超過了年初制定的保8％的預期目標。2010年我國的經濟走勢會好于去年，企穩(wěn)回升的勢頭能夠延續(xù)下去。中國經濟內部增長潛力巨大，盡管未來經濟增長速度會放緩到10％以下，但潛在增長率仍可保持在9％左右。綜合考慮國內經濟增長潛力、2009年出臺的經濟刺激計劃在2010年的延續(xù)作用，以及世界經濟復蘇的勢頭，結合國務院發(fā)展 研究 中心宏觀部的模型預測，預計2010年我國經濟增長至少將回升到9％以上，出口增長10％左右，居民消費價格指數可以控制在3％。如果世界經濟復蘇更為有力，中國經濟增長速度很可能超過10％。
第二節(jié) 政策、法規(guī)環(huán)境 分析
一、 行業(yè) 基本政策方向 分析
1、《機械攪拌式動物細胞培養(yǎng)反應器》標準草案征求意見
本標準是根據國家工業(yè)和信息化部【2009】260號標準計劃制定的。
1 范圍
本標準規(guī)定了機械攪拌式動物細胞培養(yǎng)反應器的術語和定義、型號標記、要求、試驗方法、檢驗規(guī)則、標志、包裝、運輸和貯存。
本標準適用于疫苗、抗體、基因重組蛋白藥物等生物制藥中進行動物細胞培養(yǎng)的機械攪拌式動物細胞培養(yǎng)反應器(以下簡稱反應器)。
2 規(guī)范性引用文件
下列文件對于本文件的應用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。
GB 150-1998鋼制壓力容器
GB/T 191包裝儲運圖示標志
GB/T 6388運輸包裝收發(fā)貨標志
GB/T 9969工業(yè)產品使用說明書
GB/T 10111-2008隨機數的產生及其在產品質量抽樣檢驗中的應用程序
GB/T 13306標牌
JB/T 4711 壓力容器涂敷與運輸包裝
JJG 1049-1995 溫度傳感器動態(tài)響應校準
JJG 105-2000 轉速表檢定規(guī)程
YY/T 0216制藥機械產品型號編制方法
壓力容器安全技術監(jiān)察規(guī)程（1999版）國家質量技術監(jiān)督局
中華人民共和國藥典（2010年版二部）國家藥典委員會
3 術語和定義
下列術語和定義適用于本標準。
3.1機械攪拌式動物細胞培養(yǎng)反應器 Stirred-tank bioreactor for animal cell cultivation
利用動物細胞的生物學特性，在體外進行增殖培養(yǎng)的機械攪拌式反應器。
3.2批培養(yǎng) batch culture
在反應器中一次性加入培養(yǎng)液并接種細胞，調節(jié)培養(yǎng)環(huán)境的溫度、pH、DO及攪拌轉速，不添加也不排出培養(yǎng)液直至培養(yǎng)結束的一種細胞培養(yǎng)方式。
4 型號標記
4.1型號編制
型號的編制應符合YY/T0216的規(guī)定。
PLJ
規(guī)格代號：罐體體積（L）
特征代號：機械攪拌式
型式代號：立式
功能代號：培養(yǎng)罐
4.2標記示例
PLJ650型：表示罐體體積為650L的立式機械攪拌式動物細胞培養(yǎng)反應器
5 要求
5.1材料要求
反應器罐體等受壓元件材料應符合GB150-1998中4.1的規(guī)定，與培養(yǎng)物直接接觸的零部件均應無毒、耐熱、耐腐蝕、不脫落，不與所生產的藥物或有要求的工藝介質發(fā)生化學反應或吸附，均應有質量證明書。
5.2受壓零部件設計與制造要求
反應器罐體的設計、制造、檢驗和驗收應符合GB150-1998和《壓力容器安全技術監(jiān)察規(guī)程》（1999版）的有關規(guī)定，設計和制造企業(yè)應具有相應的資格證書；壓力表和安全閥應靈敏、可靠。
5.3外觀要求
5.3.1反應器罐體外表面應光滑，鍍（涂敷）層均勻，色澤一致。
5.3.2反應器控制柜的元器件布局合理，接線美觀；管道及閥件排列應整齊有序，固定牢固；控制柜面板上的儀表及管道上的閥門應有清晰的標識，并且管路上有介質流向標識。
5.4性能要求
5.4.1溫度控制：罐體溫度控制精度為±0.2℃。
5.4.2轉速控制：攪拌轉速在(50－150)rpm范圍內，控制精度為±5rpm。
5.4.3pH控制：pH值控制精度±0.02。
5.4.4DO控制：DO值控制精度±10％空氣飽和度。
5.4.5無菌試驗：滅菌后的罐體及管道系統(tǒng)應無菌。
5.4.6細胞生長試驗：CHO細胞培養(yǎng)72h，細胞密度不低于1.0×106cells/mL，細胞活率不低于90%。
6 試驗方法
除非另有說明，在試驗中僅使用確認為 分析 純的試劑和中華人民共和國藥典2010年版中規(guī)定的純化水。
6.1材料檢驗
查驗相應部件的材質質量證明書，當不能證明材料質量時，應按其相應材料的試驗方法進行檢驗。
6.2受壓零部件設計與制造檢驗
查驗設計和制造企業(yè)的資質證明文件；查驗罐體壓力容器質量證明文件；查驗壓力表、安全閥的質量證明文件。
6.3外觀檢驗
6.3.1目測反應器罐體是否外表面光滑，鍍（涂敷）層均勻，色澤一致。
6.3.2目測控制柜元器件的布局及接線情況是否合理美觀；管道及閥件的排列及緊固是否牢固；查看標識是否正確、齊全。
6.4性能檢驗
6.4.1溫度控制檢驗
6.4.1.1試驗材料
平衡鹽溶液：配制方法見附錄A.
6.4.1.2試驗步驟
6.4.1.2.1向反應器罐體中加入適量平衡鹽溶液，反應器加熱系統(tǒng)中加入足量的純化水。
6.4.1.2.2開啟攪拌自動控制，轉速設定為50rpm；開啟溫度自動控制，溫度設定為37℃。
6.4.1.2.3溫度升至設定溫度并自動運行30min后，進行溫度控制檢測，檢測溫度用儀器應符合JJG1049-1995的規(guī)定。
6.4.1.2.4在60min內每隔10min測定一次溫度，共測定7次。計算±（最高溫度-最低溫度）/2，其結果應符合5.4.1條的規(guī)定。
6.4.2轉速控制檢驗
6.4.2.1將反應器轉速分別設定為50rpm、100rpm、150rpm，運行平穩(wěn)后測定轉速，測定用轉速表應符合JJG105-2000的規(guī)定。
6.4.2.2分別在10min內每隔2min測定一次轉速，每個設定值測定6次。計算±（最高轉速-最低轉速）/2，其結果應符合5.4.2條的規(guī)定。
6.4.3pH控制檢驗
6.4.3.1試驗材料
6.4.3.1.1平衡鹽溶液：配制方法見附錄A。
6.4.3.1.1堿液：稱取碳酸氫鈉75g，精確至0.01g，加純化水1000ml，混勻即得。
6.4.3.2儀器設備
二氧化碳氣瓶
6.4.3.3試驗方法
6.4.3.4.1用pH標準液校正pH電極，將電極安裝于反應器上；
6.4.3.4.2將堿液用硅膠管連接于反應器進液管，硅膠管安裝于反應器堿液控制泵上；
6.4.3.4.3將二氧化碳氣瓶用氣管連接于反應器上；
6.4.3.4.4向反應器罐體中加入平衡鹽溶液至工作體積，加熱系統(tǒng)中加入足量的純化水；
6.4.3.4.5開啟反應器溫度和轉速自動控制，溫度設定為37℃、轉速設定為50rpm，反應器溫度升至設定溫度并自動運行30min后，進行pH控制試驗，pH電極應經過校驗符合精度要求范圍。
6.4.3.4.6手動操作向反應器中通入二氧化碳氣體或加入堿液，調整反應器pH為7.10-7.15；
6.4.3.4.7將pH控制設定為7.2，開啟反應器pH自動控制，記錄反應器60min內運行的最高和最低pH值，計算pH控制精度為±（最高pH值-最低pH值）/2，應符合5.4.3條的規(guī)定。
6.4.4DO控制檢驗
6.4.4.1試驗材料
平衡鹽溶液：配制方法見附錄A。
壓縮空氣
6.4.4.3儀器設備
氮氣瓶
6.4.4.4試驗方法
6.4.4.4.1用氮氣和壓縮空氣或其他適宜方法校正DO電極；
6.4.4.4.2將壓縮空氣管路和氮氣瓶用氣管連接于反應器上；
6.4.4.4.3向反應器罐體中加入平衡鹽溶液至工作體積，加熱系統(tǒng)中加入足量的純化水；
6.4.4.4.4開啟反應器溫度和轉速自動控制，溫度設定為37℃、轉速設定為50rpm，反應器溫度升至設定溫度并自動運行30min后，進行DO控制試驗；DO電極應經過校驗符合精度要求范圍。
6.4.4.4.5反應器DO控制設定為40%空氣飽和度，開啟反應器DO自動控制，待反應器運行30min后，記錄反應器60min內運行的最高和最低DO值，計算DO控制精度為±（最高DO值-最低DO值）/2，應符合5.4.4條的規(guī)定。
6.4.5無菌試驗
6.4.5.1試驗材料
6.4.5.1.1高壓滅菌型MEM細胞培養(yǎng)基：按使用說明書配制；
6.4.5.1.2硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基，按使用說明書配制；
6.4.5.1.3改良馬丁培養(yǎng)基，按使用說明書配制。
6.4.5.3試驗步驟
6.4.5.3.1向反應器罐體中加入高壓滅菌型MEM細胞培養(yǎng)基至工作體積，連接反應器蒸汽管路，121℃蒸汽高壓滅菌30min，冷卻至35℃；
6.4.5.3.2開啟反應器自動控制，設定溫度為35℃、pH為7.2、DO為40%空氣飽和度、轉速為50rpm，培養(yǎng)48h；
6.4.5.3.3從反應器罐體中無菌取樣，按《中華人民共和國藥典》（2010年版二部）附錄ⅪH無菌檢查法進行,應符合5.4.5條規(guī)定。
6.4.6細胞生長試驗
6.4.6.1方法提要
在反應器中接種一定數量的CHO細胞，使用無血清培養(yǎng)基采用批培養(yǎng)方式進行CHO細胞懸浮培養(yǎng)，細胞生長72h時，取樣鏡檢并細胞計數，計算細胞密度及活率，評價反應器的細胞生長功能。
6.4.6.2試驗材料
6.4.6.2.1細胞種類：CHOdhrf-缺陷細胞懸浮培養(yǎng)株。
6.4.6.2.2細胞培養(yǎng)液：CHO細胞無血清無動物組分細胞培養(yǎng)液。
6.4.6.2.3平衡鹽溶液：配制方法見附錄A。
6.4.6.2.40.4%臺盼藍染液：稱取臺盼藍0.4g，精確至0.01g，加純化水100ml，完全溶解后過濾即得。
6.4.6.3儀器設備
6.4.6.3.1倒置顯微鏡。
6.4.6.3.2血球計數板。
6.4.6.3.3蓋玻片：無水乙醇浸泡并擦干。
6.4.6.4運行參數
溫度：(37±0.2)℃
DO：(40±10)%
pH：7.2±0.02
轉速：（100±5）rpm
6.4.6.5試驗步驟
6.4.6.5.1種子細胞擴增
復蘇CHO細胞搖瓶傳代2-3次，使用反應器或其他培養(yǎng)設備擴增細胞，使細胞數量及活率達到反應器懸浮培養(yǎng)的接種要求。
6.4.6.5.2反應器懸浮培養(yǎng)
6.4.6.5.2.1將CHO細胞接種于反應器中，添加細胞培養(yǎng)液至工作體積，使細胞接種密度為2.5×105cells/mL、細胞活率不低于90%。
6.4.6.5.2.2采用批培養(yǎng)方式，控制反應器運行參數，在溫度(37±0.2)℃、轉速（100±5）rpm、DO(40±10)%、pH7.2±0.02條件下進行懸浮培養(yǎng)，培養(yǎng)72h。
6.4.6.5.3細胞計數
6.4.6.5.3.1細胞染色：吸取細胞懸液，用平衡鹽溶液稀釋至合適濃度，與臺盼藍染液1：1混勻，置2～3min，使計數板四角大方格中的細胞數應為200-300個細胞。
6.4.6.5.3.2將蓋玻片蓋于計數板中心的計數室上方。沿蓋玻片邊緣點加染色后的細胞懸液使其通過毛細作用自然滲入，不要留有氣泡，不要外溢，顯微鏡下計數。活細胞未著色，死細胞為藍色。
6.4.6.5.3.3觀察計數板四角大方格中的細胞數，細胞壓中線時，一般遵循“計左不計右，計上不計下”的原則。將計數板觀察的細胞數代入下列公式：
計數板觀察細胞數×104×稀釋倍數/4＝cells/mL
計數板觀察活細胞數/細胞總數×100%＝細胞活率
6.4.6.6 分析 結果的表述
CHO細胞反應器培養(yǎng)72h，細胞呈圓形，透亮，表面光滑，正常細胞形態(tài)參見附錄B，密度應不低于1.0×106cells/mL，細胞活率應不低于90%。
2、生物醫(yī)藥等戰(zhàn)略性新興產業(yè)發(fā)展“十二五” 規(guī)劃 將出臺
由發(fā)改委牽頭制定的生物醫(yī)藥產業(yè)復興 規(guī)劃 ，正在緊張制定中。
國度‘十二五’ 規(guī)劃 ，將以戰(zhàn)略性新興產業(yè)為主導，轉變經濟開展方式。而這次生物醫(yī)藥復興將歸入到‘十二五’ 規(guī)劃 中，成為中心戰(zhàn)略支持新興產業(yè)之一，作為重點培植開展的對象。
據理解，戰(zhàn)略新興產業(yè)包括：新動力、新資料、節(jié)能環(huán)保、生物醫(yī)藥、生物育種、生物制造、信息網絡、新動力汽車等范疇。估計年內國度將出臺《戰(zhàn)略性新興產業(yè)開展“十二五” 規(guī)劃 》。
生物醫(yī)藥復興歸入到戰(zhàn)略性新興產業(yè)開展“十二五” 規(guī)劃 ，這意味著，國際醫(yī)藥 行業(yè) 將迎來國度更多的政策和資金支持。
二、2005-2009年 行業(yè) 重點政策、法規(guī)
1、環(huán)保政策的出臺
《制藥工業(yè)污染物排放標準》于2008年1月1日開始實施，原料藥企業(yè)的排污標準大為提高，短期來看，對原料藥企業(yè)帶來了較大的成本壓力。
許多中小企業(yè)在認證之后的短短的幾年時間里，因資金的困難的尷尬，還沒有進行生產，獲得利益，馬上又面臨新的問題，又要投入大量的資金，進行全面的改造，達到《制藥工業(yè)污染物排放標準》才能進行生產。由此看來，醫(yī)藥原料藥生產企業(yè)，不可避免地面臨又一次新的整合和洗牌，有的企業(yè)也將在這次洗排中被“洗掉”和被“整合掉”。這是我國醫(yī)藥原料藥 行業(yè) 面臨的又一個無法回避的嚴峻現實。
為了達到國家環(huán)保總局頒發(fā)的《制藥工業(yè)污染物排放標準》，維持企業(yè)的生存和發(fā)展，隨之而來的是，企業(yè)馬上就著手進行改造，將會大量占用生產企業(yè)的時空資源，從資金和生產場地兩個層面上來看，都會嚴重影響醫(yī)藥原料藥的正常生產。2007年，國家對于污染嚴重的醫(yī)藥原料藥生產企業(yè)和品種實行了停產限產的強制措施，使得部分品種的生產和市場供求關系出現了“小牛拉大車”的狀況，醫(yī)藥原料藥的總體行情基本是維持在供應緊張的大環(huán)境條件下。
2、我國在2002年8月頒布了《實驗室認可準則在微生物檢測實驗室的應用說明》，明確要求實驗室應建立和保持有效的適合試驗范圍的培養(yǎng)基質量控制程序，對自備和商品培養(yǎng)基都需要評估，不得使用不符合要求的培養(yǎng)基。國家衛(wèi)生部2002年4月發(fā)布了“商業(yè)性微生物培養(yǎng)基質量檢驗規(guī)程”WS/T232-2002 行業(yè) 標準，規(guī)定了制造商和用戶對商品微生物培養(yǎng)基質量檢驗的實驗過程。2003年以國家標準的形式規(guī)范了食品微生物檢驗中所用培養(yǎng)基的成分、制法、實驗方法和結果等內容。2004年國家食品和藥品監(jiān)督管理局將用于醫(yī)院化驗室培養(yǎng)細菌的微生物診斷鑒定培養(yǎng)基作為Ⅱ類醫(yī)療器械管理，并將商品胰酪胨大豆肉湯等22種培養(yǎng)基質量標準的起草制定列于2004年醫(yī)療器械強制性 行業(yè) 標準項目計劃中，利用5～10年的時間完成各種商品培養(yǎng)基質量標準的研制和質量保證工作。我國商品培養(yǎng)基生產、經營和使用的管理將日趨嚴格，并且逐步納入標準化、規(guī)范化和法制化管理體系。
3、促進生物產業(yè)加快發(fā)展的若干政策
2009年5月，國務院原則通過《促進生物產業(yè)加快發(fā)展的若干政策》，并提出要在財稅政策和融資渠道等方面給予支持。從長期看，政府將持續(xù)出臺相關 產業(yè)政策 支持生物制藥 行業(yè) 發(fā)展。
三、 行業(yè) 相關標準
2007年4月13日，中華人民共和國國家發(fā)展和改革委員會第22號公告批準了《哺乳類動物細胞培養(yǎng)基》等151項 行業(yè) 標準，并于2007年10月1日實施。
中華人民共和國化工 行業(yè) 標準《哺乳類動物細胞培養(yǎng)基》，標準編號HG/T3935-2007，由中華人民共和國國家發(fā)展和改革委員會計劃、審批、發(fā)布，由全國化學標準化技術委員會有機分會（SAC/TC63/SC2）歸口，北京清大天一生物技術有限公司起草。
根據《中華人民共和國標準化法》，我國的標準分四級，即：國家標準、 行業(yè) 標準、地方標準和企業(yè)標準。其中國家標準、 行業(yè) 標準分為強制性標準和推薦性標準。化工 行業(yè) 標準《哺乳類動物細胞培養(yǎng)基》為推薦性標準。
該標準規(guī)定了哺乳類動物細胞培養(yǎng)基的要求、試驗方法、檢驗規(guī)則及標志、包裝、運輸、貯存。
該標準首次提出了細胞培養(yǎng)基成分的概念和要求，按國內目前的習慣，生物制藥企業(yè)在采購和使用細胞培養(yǎng)基時主要根據細胞培養(yǎng)基的名稱來選擇培養(yǎng)基，如MEM、199等。但實際上每個品種都存在亞型，如MEM細胞培養(yǎng)基有過濾滅菌和高壓滅菌之分；有Earle’s鹽和Hanks’鹽之分；有的還含有非必須氨基酸等。
國際上藥品申報和管理對細胞培養(yǎng)基的要求不僅是名稱，更重要是成分。動物來源成分是被限制甚至禁止采用的。生物制藥企業(yè)在評審和選擇細胞培養(yǎng)基供應商時通常要求該企業(yè)提供以下文件：
1、無血清、無動物組分聲明
2、蛋白成分說明（主要指無血清細胞培養(yǎng)基成分中的植物蛋白或重組蛋白）
3、其它成分表（無需配比）
該標準規(guī)定了批量的概念：使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批，每批須檢驗。對于生產企業(yè)來說，如果沒有最終混勻設備，則每一個獨立的球磨缸就是一個批號，而不能把不同球磨缸的產品合用一個批號。
在檢驗項目中，根據生物制藥質量要求，設定了細菌內毒素、微生物限度檢測指標，以及細胞生長試驗的檢驗要求和方法。
《哺乳類動物細胞培養(yǎng)基》化工 行業(yè) 標準的制定與實施，填補了國內空白，對規(guī)范細胞培養(yǎng)基 行業(yè) 管理、凈化市場、促進生物制藥技術健康發(fā)展將發(fā)揮巨大作用。
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