第一節(jié) 產(chǎn)品定義、性能及應(yīng)用特點(diǎn)

乙肝疫苗是用于預(yù)防乙肝的特殊藥物。乙肝疫苗是通過(guò)現(xiàn)將乙肝病毒殺死但是卻包括其抗原性而形成的。這種無(wú)病毒而具有抗原性的乙肝疫苗一經(jīng)進(jìn)入人體，仍然會(huì)因其抗原性而刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，這種抗體在人體中先于乙肝病毒出現(xiàn)，乙肝病毒一旦出現(xiàn)，抗體會(huì)立即將其消滅，并不會(huì)傷害肝臟，從而使人體具有了預(yù)防乙肝的免疫力。

第二節(jié) 行業(yè) 發(fā)展歷程

1982年，中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒所采用基因工程技術(shù)研制高純、高效的乙肝疫苗，經(jīng)過(guò)幾年努力，喜獲成功。產(chǎn)量達(dá)到每升培養(yǎng)液含乙肝病毒表面抗原5～7.5毫克的高產(chǎn)細(xì)胞系。經(jīng)檢測(cè)，這種細(xì)胞系無(wú)任何微生物污染，完全符合世界衛(wèi)生組織關(guān)于應(yīng)用傳代細(xì)胞生產(chǎn)乙肝疫苗的要求。1988年，國(guó)家正式批準(zhǔn)生產(chǎn)。臨床應(yīng)用，效果顯著。經(jīng)86080例觀察，接種成人、學(xué)齡前兒童和新生兒后，抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均在95%以上，母嬰傳播阻斷率在80%～90%；穩(wěn)定性也很好，在37℃可存放6周，在2℃～8℃，可存放3年，其質(zhì)量達(dá)到美國(guó)同類產(chǎn)品的水平。

第三節(jié) 上游產(chǎn)業(yè)發(fā)展?fàn)顩r 分析

乙肝疫苗的成分中包括氫氧化鋁、氯化鈉等藥用輔料，以下就以藥用輔料為其上游，進(jìn)行 分析 。

1、國(guó)際 市場(chǎng)發(fā)展

國(guó)外藥物制劑的迅猛發(fā)展離不開輔料的開發(fā)及合理應(yīng)用。當(dāng)今世界隨著高分子材料的發(fā)展，制劑劑型層出不窮，制劑工藝、設(shè)備不斷改進(jìn)，藥用輔料也隨之迅速發(fā)展。目前應(yīng)用于各種劑型包括緩控釋制劑、微囊、微球、包含物等的材料，薄膜包衣材料，藥物載體材料，固體分散載體材料，表面活性劑，速釋制劑材料，凝膠材料，增型劑，透皮吸收材料，黏膜制劑材料等輔料有幾十個(gè)類型上千個(gè)品種。特別是近年來(lái)發(fā)達(dá)國(guó)家 研究 和開發(fā)新輔料的專門機(jī)構(gòu)應(yīng)運(yùn)而生，開發(fā)出具有各種不同性能的新型材料。

當(dāng)前，國(guó)外藥用輔料有聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列、聚丙烯酸樹脂系列、聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等高分子聚合物輔料；黃原膠、環(huán)糊精、普魯藍(lán)等生物合成多糖類輔料；預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、纖維素系列等半合成輔料；海藻酸、紅藻酸、卡拉膠等植物提取輔料；甲殼素、甲殼糖等動(dòng)物提取輔料等。輔料品種急劇增加，例如口服制劑輔料已達(dá)1000種以上（不含規(guī)格與型號(hào)）。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近10余年來(lái)國(guó)外開發(fā)的新輔料已達(dá)300多種，而且品種多，型號(hào)多，規(guī)格全。如丙烯酸樹脂有數(shù)十個(gè)不同規(guī)格型號(hào)的產(chǎn)品，聚乙二醇有33個(gè)不同規(guī)格的產(chǎn)品，可完全適應(yīng)開發(fā)新劑型、新制劑的需要，有力地推動(dòng)了制藥工業(yè)的發(fā)展。

制藥工業(yè)先進(jìn)的國(guó)家特別注重新輔料的應(yīng)用 研究 ，緊密結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際，為研制新劑型、新品種服務(wù)，為提高產(chǎn)品質(zhì)量服務(wù)。其 研究 的主要內(nèi)容包括： 研究 新輔料的理化性質(zhì)及其如何適用于制劑的開發(fā)和生產(chǎn)；結(jié)合口服生產(chǎn)設(shè)備及制劑工藝 研究 輔料與藥物的配伍特性，得到最佳輔料配方；進(jìn)行輔料間的配伍 研究 ，結(jié)合各國(guó)生產(chǎn)實(shí)際，設(shè)計(jì)最佳復(fù)合輔料，如微晶纖維素與乳糖配合、微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉配合等。

發(fā)達(dá)國(guó)家藥用輔料發(fā)展趨勢(shì)是生產(chǎn)專業(yè)化、品種系列化、應(yīng)用科學(xué)化，并由跨國(guó)公司全方位地進(jìn)行推廣。

2、國(guó)內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀

我國(guó)藥用輔料的應(yīng)用具有悠久歷史，早在公元前1766年就以水為溶劑創(chuàng)造了世界最早的藥物制劑——湯劑，開始了用動(dòng)物膠、蜂蜜、淀粉、醋、植物油、動(dòng)物油為藥劑輔料。1980年，口服固體制劑藥用輔料開始應(yīng)用，包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸鎂等。但是，由于輔料品種較少，使制劑存在以下問(wèn)題：質(zhì)量差（外觀、硬度、崩解度、溶出度、生物利用度以及療效欠佳）；限制了固體制劑的新劑型、新品種的開發(fā)；傳統(tǒng)輔料本身規(guī)格不全，質(zhì)量不穩(wěn)定（如細(xì)度、純度、重金屬等指標(biāo)）。因此，從上個(gè)世紀(jì)80年代后，在當(dāng)時(shí)的國(guó)家醫(yī)藥管理局領(lǐng)導(dǎo)和支持下，由全國(guó)科研單位、大專院校、生產(chǎn)企業(yè)合力試制藥用輔料，應(yīng)用及推廣新輔料。

上海醫(yī)藥工業(yè) 研究 院首先研制了大量口服固體制劑藥用輔料，如微晶纖維素、硫酸鈣、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、直接壓片混合材料、丙烯酸樹脂系列5個(gè)產(chǎn)品、聚醚F68等；上海葡萄糖廠生產(chǎn)了羧甲基淀粉鈉；沈陽(yáng)藥科大學(xué)開發(fā)了預(yù)膠化淀粉、泊洛沙姆系列產(chǎn)品；金華制藥廠開發(fā)生產(chǎn)了蔗糖脂肪酸酯，還有低取代纖維素、乙基纖維素、卡伯波、海藻酸鈉、β－環(huán)糊精、十六烷醇、十八烷醇、食用鋁色淀、二氧化鈦、甜菊苷等，共有數(shù)十種新型輔料上市。特別是薄膜包衣材料預(yù)混劑的出現(xiàn)促進(jìn)了薄膜包衣技術(shù)的推廣運(yùn)用，改善了某些口服固體制劑產(chǎn)品因糖衣質(zhì)量問(wèn)題產(chǎn)生的粘連、發(fā)霉、片重大、大量應(yīng)用滑石粉、質(zhì)量下降等現(xiàn)象，產(chǎn)生了巨大的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益。

近年來(lái)，我國(guó)的藥用輔料發(fā)展速度很快，這除了與國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的需求以及輔料企業(yè)的市場(chǎng)意識(shí)增強(qiáng)有關(guān)外，國(guó)外藥用輔料的進(jìn)入對(duì)我國(guó)市場(chǎng)也起著推波助瀾的作用。目前，已有幾十家國(guó)外輔料公司在國(guó)內(nèi)駐有辦事機(jī)構(gòu)，德國(guó)JRS公司、美國(guó)國(guó)際特品公司等國(guó)外輔料企業(yè)和國(guó)內(nèi)制劑廠進(jìn)行推廣與交流，為國(guó)內(nèi)制劑提供了新型輔料，使國(guó)外已注冊(cè)上市而國(guó)內(nèi)尚未生產(chǎn)的藥用輔料逐步應(yīng)用于我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)的制劑，改善了目前國(guó)內(nèi)輔料品種大量缺乏的局面，推動(dòng)了國(guó)內(nèi)制藥工業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展。

但是，總體來(lái)看，我國(guó)藥用輔料目前結(jié)構(gòu)還不盡合理，布局比較散亂，大部分藥用輔料均由化工或食品企業(yè)生產(chǎn)，專業(yè)藥用輔料企業(yè)不多。可以這么說(shuō)，我國(guó)的藥用輔料產(chǎn)業(yè)還處在初步發(fā)展階段。如何將新輔料的應(yīng)用 研究 緊密結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)，為研制新劑型、新品種服務(wù)，為提高產(chǎn)品質(zhì)量服務(wù)，已成為我國(guó)藥用輔料發(fā)展的重要方向。

3、未來(lái)發(fā)展方向

我國(guó)的藥用輔料產(chǎn)業(yè)水平至少落后歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家30年，突出表現(xiàn)為品種不豐富，質(zhì)量不穩(wěn)定，規(guī)格不精細(xì)，不能滿足改善生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量的需求。因此，我國(guó)藥用輔料要縮小與發(fā)達(dá)國(guó)家差距，任重道遠(yuǎn)。要加強(qiáng)新輔料的 研究 開發(fā)。國(guó)家對(duì)現(xiàn)有藥用輔料 研究 機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)廠應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行扶持，落實(shí)任務(wù)及資金，使原來(lái)的品種繼續(xù)得到發(fā)展，進(jìn)一步開發(fā)特殊的智能化輔料，以適應(yīng)新的品種及劑型的開發(fā)需要。提高原有品種質(zhì)量，達(dá)到規(guī)格多樣化、服務(wù)優(yōu)質(zhì)化的目的；針對(duì)原有的品種質(zhì)量與國(guó)外產(chǎn)品的差距，組織科技攻關(guān)，并不斷開發(fā)出新的藥用輔料品種，建立新的輔料科研和生產(chǎn)基地。

其次，鼓勵(lì)整個(gè) 行業(yè) 應(yīng)用新輔料，提高原有產(chǎn)品質(zhì)量，實(shí)行優(yōu)質(zhì)優(yōu)價(jià)政策，積極開展新品種開發(fā)，尤其是對(duì)療效確切的藥物制劑進(jìn)行二次開發(fā)，使其達(dá)到國(guó)外的質(zhì)量水平。

第三，重視原有藥用輔料的質(zhì)量，集中管理。目前，國(guó)內(nèi)藥用輔料由于用量少，分散于多 行業(yè) ，沒(méi)有像國(guó)外那樣實(shí)行專業(yè)化生產(chǎn)。也正是由于管理分散，質(zhì)量不易統(tǒng)一，導(dǎo)致生產(chǎn)廠效益低，不能為開發(fā)而投入大量資金。因此，必須有統(tǒng)一的管理，促使主要的量大的輔料按GMP生產(chǎn)管理，制定一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，逐步與國(guó)際接軌。

再者，應(yīng)加強(qiáng)應(yīng)用輔料信息交流并進(jìn)行推廣。特別是中藥制劑的發(fā)展，能減少醫(yī)療費(fèi)用，健全有中國(guó)特色的中西醫(yī)并重的醫(yī)療保障體系，潛在效益很大。因此，中藥制劑應(yīng)用新輔料提高原有療效，將有較大意義及應(yīng)用開發(fā)前景。

制劑新輔料的開發(fā)和應(yīng)用已經(jīng)成為我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵之一，也是我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的出路之一。今后藥用輔料的發(fā)展趨勢(shì)，將是生產(chǎn)專業(yè)化、品種系列化、應(yīng)用科學(xué)化；藥用輔料研發(fā)的重點(diǎn)，將是優(yōu)良的緩釋與控釋材料、優(yōu)良的腸溶與胃溶材料、靶向制劑材料、無(wú)毒高效藥物載體、無(wú)毒高效透皮促進(jìn)劑與適合各種藥物劑型的復(fù)合材料。

如果我們高度重視藥用輔料的開發(fā)和應(yīng)用，必將有大批新輔料、新配方、新劑型、新制劑不斷涌現(xiàn)，將使制劑產(chǎn)品達(dá)到國(guó)際通行的制劑標(biāo)準(zhǔn)要求，直接促進(jìn)產(chǎn)品出口，大大提高產(chǎn)品的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，使我國(guó)的醫(yī)藥工業(yè)水平得到大幅度提高。

第四節(jié) 產(chǎn)品技術(shù)發(fā)展現(xiàn)狀

1、血源性乙肝疫苗

1971年Krugman首次證明了乙肝患者血漿中的病毒表面顆粒(HBsAg)加熱處理后接種黑猩猩可產(chǎn)生保護(hù)I生抗體，并能抵抗HBV的攻擊。20世紀(jì)70年代后期，Maupas和Hilleman等研制出了利用無(wú)癥狀乙肝病毒攜帶者血漿提取HBsAg而制備的血源性乙肝亞單位疫苗，我國(guó)在1985年正式批準(zhǔn)大量生產(chǎn)該疫苗。這種血源乙肝疫苗，經(jīng)長(zhǎng)期大規(guī)模人群應(yīng)用 研究 ，證明安全有效。但由于其存在安全隱患及血漿來(lái)源受限等原因，逐漸被重組疫苗所代替。我國(guó)于1998年7月1日停止生產(chǎn)血源性乙肝疫苗，并于2000年1月1日停止使用該疫苗。

2、重組乙肝疫苗

重組乙肝疫苗是將S基因插入表達(dá)載體中，然后將載體導(dǎo)人酵母或中國(guó)倉(cāng)鼠卵(CHO)細(xì)胞所表達(dá)的HBsAg主蛋白。重組乙肝疫苗與血源性疫苗比較，在免疫原性方面優(yōu)于后者，純度高，且疫苗內(nèi)不含人血清成分和任何其他動(dòng)物源蛋白，安全性更優(yōu)越191。重組疫苗的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是價(jià)廉、制備容易，且可大批量生產(chǎn)。因此，重組乙肝疫苗在臨床的應(yīng)用已日漸成熟。

我國(guó)1989年從美國(guó)默克公司引進(jìn)了重組酵母乙肝疫苗的技術(shù)，2004年3月又推出漢遜酵母表達(dá)的重組乙肝疫苗。我國(guó)目前使用的哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的乙肝疫苗是CHO細(xì)胞表達(dá)的S抗原。

第五節(jié) 產(chǎn)品工藝特點(diǎn)或流程

通過(guò)重組DNA技術(shù)，將乙肝表面抗原的基因轉(zhuǎn)化到細(xì)菌、酵母、病毒、動(dòng)植物及昆蟲細(xì)胞中，表達(dá)病原菌的特異性蛋白抗原，制成基因工程亞單位疫苗。當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的表達(dá)體系有，酵母系統(tǒng)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞及重組痘苗系統(tǒng)等。基因重組乙肝表面抗原最終的表達(dá)產(chǎn)物，在本質(zhì)上多為蛋白質(zhì)，具備一般蛋白質(zhì)的性質(zhì)，因而其分離純化與蛋白質(zhì)的分離純化具有相同之處。此外，不論在人的血液中，還是由酵母系統(tǒng)、哺乳動(dòng)物細(xì)胞和痘苗系統(tǒng)表達(dá)的乙肝表面抗原，都是以22mm的蛋白顆粒形式存在。這也是各種基因工程乙肝疫苗迅速成功的重要原因，也：黽其他多肽疫苗至今望塵莫及的關(guān)鍵所在。

國(guó)內(nèi)最早研發(fā)的基因工程乙肝疫苗，是用重組痘苗病毒系統(tǒng)表達(dá)的乙肝表面抗原。韓雅儒等用重組痘苗病毒感染原代雞胚細(xì)胞，用截流分子量為100ku的超濾膜，對(duì)分泌至細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)液中的HBsAg顆粒進(jìn)行超濾濃縮，以溴化鉀(KBr)為密度梯度介質(zhì)進(jìn)行2次等密度區(qū)帶離心，分步收集HBsAg富集峰，經(jīng)超濾洗去KBr并將樣品進(jìn)行濃縮，再進(jìn)行蔗糖速率區(qū)帶離心，獲得純度達(dá)99％的表面抗原_5J。由于重組痘苗病毒表達(dá)的HB—sAg分泌于細(xì)胞培養(yǎng)液中，雜蛋白含量相對(duì)較低，所以初期的粗提純采用超濾濃縮取代了復(fù)雜費(fèi)時(shí)的鹽析法，簡(jiǎn)化了制備工藝，提高了抗原的回收率。為下一步的純化提供了便利條件。超離心技術(shù)的應(yīng)用沿襲了血源疫苗的成熟工藝，用此法制備的基因工程乙肝疫苗免疫效果優(yōu)于血源疫苗。

第六節(jié) 國(guó)內(nèi)外技術(shù)未來(lái)發(fā)展趨勢(shì) 分析

隨著科技不斷進(jìn)步，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)乙肝疫苗進(jìn)行了大量的 研究 ，開發(fā)各種新型疫苗，以降低生產(chǎn)成本、提高免疫效果。

1、聯(lián)合疫苗

乙肝疫苗可與其他疫苗(尤其是兒童期疫苗)聯(lián)合使用，這樣只須注射一針，即可達(dá)到2種或多種疫苗的免疫效果，其結(jié)果無(wú)疑會(huì)提高免疫覆蓋率。因此，國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開發(fā)諸如百白破-乙肝聯(lián)合疫苗、甲乙型肝炎聯(lián)合疫苗等【21新型疫苗。聯(lián)合疫苗具有減少接種次數(shù)，減輕接種痛苦，降低接種費(fèi)用等優(yōu)點(diǎn)，并經(jīng) 研究 證實(shí)具有良好的免疫原性和反應(yīng)原性。

2、新佐劑疫苗

佐劑指能夠特異性地通過(guò)物理或化學(xué)方式與抗原結(jié)合而增強(qiáng)其特異性免疫的物質(zhì)目前世界上廣泛使用的是鋁佐劑，為了獲得長(zhǎng)效、最適的免疫效果，傳統(tǒng)的鋁佐劑疫苗須要在一定時(shí)間內(nèi)注射多次，導(dǎo)致部分疫苗接_秭者依從性下降，較難完成全程接種。因此，脂質(zhì)體乙肝疫苗、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子佐劑乙肝疫苗、植物佐劑乙肝疫苗、免疫激活序列佐劑乙肝疫苗、微球投遞佐劑系統(tǒng)乙肝疫苗等多種新佐劑疫苗不斷進(jìn)入研發(fā)領(lǐng)域，期望取代傳統(tǒng)的鋁佐劑疫苗，但是新佐劑疫苗的穩(wěn)定性、有效性及安全性尚須進(jìn)一步驗(yàn)證。

3、三價(jià)抗原重組乙肝疫苗

在傳統(tǒng)的乙肝疫苗所含的S抗原基礎(chǔ)上再加入HBV的前sl、前s2抗原，可構(gòu)成一種新型的疫苗。 研究 認(rèn)為比目前使用的單價(jià)抗原重組乙型肝炎疫苗具有更強(qiáng)的免疫原I生。Young等l道了一種包括HBsAg的S、pre—S1、pre—s2成分的三價(jià)抗原重組乙肝疫苗-Hepacare，并通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)雙盲多中心對(duì)照 研究 該疫苗與其他重組疫苗有相同的安全性，且接種后各個(gè)時(shí)期乙肝表面抗體(抗HBs)滴度均高于其他重組疫苗。

4、DNA乙肝疫苗DNA疫苗

是現(xiàn)代疫苗 研究 的新熱點(diǎn)。它通過(guò)質(zhì)?；蚰孓D(zhuǎn)錄病毒載體把病毒基因運(yùn)送入宿主細(xì)胞，在細(xì)胞內(nèi)部加T合成病毒結(jié)構(gòu)蛋白并合成小分子抗原性肽段，從而引起特異性的CTL和Th細(xì)胞反應(yīng)。由于CTL能識(shí)別不同的抗原表位，有利于克服病毒的免疫突變，打破免疫耐受?，F(xiàn)正處于 研究 中的乙肝DNA疫苗有：編碼HBsAg的DNA疫苗、編碼HBsAg／pre—s2(pre—S1)的質(zhì)粒載體、編碼HBc或HBe的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體等，這些疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均能誘發(fā)特異性的抗原抗體反應(yīng)。DNA疫苗的優(yōu)點(diǎn)還包括其多樣化的接種途徑，如皮內(nèi)、皮下、肌內(nèi)注射、基因槍注射以及口服、噴霧接種。但HBVDNA疫苗若要用于人體，其安全l生和有效性還有待進(jìn)一步 研究 。

5、口服疫苗

研制一種表達(dá)HBsAg的轉(zhuǎn)基因植物作為可食用的疫苗以誘導(dǎo)黏膜免疫，也是乙肝疫苗發(fā)展的方向之一，如馬鈴薯乙肝疫苗、番茄乙肝疫苗、香蕉乙肝疫苗等。

免責(zé)申明：本文僅為中經(jīng)縱橫 市場(chǎng) 研究 觀點(diǎn)，不代表其他任何投資依據(jù)或執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)行為。如有其他問(wèn)題，敬請(qǐng)來(lái)電垂詢：4008099707。特此說(shuō)明。